Kanako Miyamae, dziewczyna, która na widok chłopców dostaje wysypki, wstępuje do katolickiej szkoły dla dziewcząt w nadziei na znalezienie wymarzonej ukochanej. Jej plany krzyżuje jednak olśniewająca Mariya, która okazuje się przebranym za dziewczynę, złośliwym chłopakiem, gotowym uprzykrzać jej życie na każdym kroku.

Maria†Holic to zwariowana komedia spod znaku studia Shaft, znana z szybkiego montażu, przerysowanych reakcji i błyskotliwego, przewrotnego humoru. Serial czerpie radość z ciągłego wywracania oczekiwań i piętrzenia absurdów, budując wokół udręczonej bohaterki galerię równie ekscentrycznych postaci.