Yuki Cross od dzieciństwa mieszka w akademii, w której obok siebie uczą się zwykli ludzie z klasy dziennej oraz skrywające swą naturę wampiry z klasy nocnej. Jako uczennica-strażniczka stara się chronić kruchy pokój między dwoma światami, rozdarta jednocześnie między chłodnym Zero a szlachetnym, tajemniczym wampirem Kaname.

Vampire Knight to nastrojowy dramat z gatunku shoujo, przesycony gotycką estetyką, tęsknotą i tragicznym romansem. Serial z upodobaniem bada motywy zakazanej miłości, poświęcenia i rozdarcia między dwoma światami, tworząc melancholijną opowieść o tożsamości i sile uczucia silniejszego niż strach.