Chciwy pan feudalny oddaje demonom dwanaście części ciała swojego nienarodzonego syna w zamian za władzę i pomyślność krainy. Chłopiec cudem przeżywa i dorasta jako Hyakkimaru — pozbawiony zmysłów wojownik z protezami zamiast kończyn, który poluje na demony, by odzyskać to, co mu skradziono.

W wędrówce towarzyszy mu Dororo, rezolutny sierota o złodziejskiej naturze i wielkim sercu. To mroczna, trzymająca w napięciu opowieść z feudalnej Japonii o zemście, człowieczeństwie i cenie, jaką płaci się za cudze grzechy.