Napięcia w Ikebukuro rosną, gdy działania gangów, informatorów i nadnaturalnych mieszkańców miasta zaczynają się ze sobą łączyć. Mikado coraz mocniej angażuje się w los Dollars, a pozostałe postacie próbują realizować własne cele w chaosie podsycanym przez Izayę.

Durarara!! X2 The Second Arc bezpośrednio rozwija wydarzenia pierwszej części X2. Wielowątkowa narracja wymaga znajomości wcześniejszych relacji i konfliktów.