Ikebukuro ponownie staje się sceną spotkań gangów, informatorów, nadnaturalnych istot i zwyczajnych ludzi wciągniętych w niezwykłe wydarzenia. Mikado, Masaomi, Anri, Celty i Shizuo mierzą się z konsekwencjami wcześniejszych decyzji, a nowi gracze zaburzają kruchą równowagę miasta.

Durarara!! X2 kontynuuje wielowątkową opowieść pierwszej serii. Nielinearna narracja stopniowo łączy pozornie osobne historie w większy konflikt.