Po zranieniu przez demonicznego dzika książę Ashitaka opuszcza rodzinne strony, aby znaleźć źródło klątwy. Dociera do regionu, gdzie rozwijające się Żelazne Miasto prowadzi walkę z leśnymi bóstwami. Po stronie natury stoi wychowana przez wilki San, nazywana księżniczką Mononoke. Ashitaka próbuje powstrzymać wzajemną zagładę. Film przedstawia złożony konflikt między postępem, przetrwaniem ludzi i ochroną środowiska.