W roku 1600, podczas bitwy pod Sekigaharą, wojownicy Kyoshiro Mibu oraz Demon Eyes Kyo — legendarny pogromca tysiąca ludzi — starli się w zaciekłym pojedynku. Obaj zniknęli, gdy w pole bitwy uderzył meteor. Cztery lata później Kyoshiro pojawia się na wiejskim gościńcu jako wędrowny sprzedawca leków.

W jego ciele drzemie jednak dusza groźnego Kyo, który tylko czeka, by przejąć kontrolę. Samurai Deeper Kyo to pełna akcji i nadprzyrodzonych mocy opowieść o mieczu, w której realia schyłku epoki wojen splatają się z demonicznymi pojedynkami i mroczną tajemnicą dwóch dusz w jednym ciele.